Frontiers in Immunology｜中科大金腾川团队证明CARD8分子与NLRP1互作并负调NLRP1炎症小体的新机制

2022年11月8日，中国科学技术大学金腾川教授团队在Frontiers in Immunology杂志（IF=8.8）在线发表题为The CARD8 T60 variant associates with NLRP1 and negatively regulates its activation的研究论文。

NLRP1炎性小体在细胞内感染中作为典型的胞浆传感器起作用，并与自身炎症疾病有关。但NLRP1的调控和信号转导机制尚不完全清楚。金腾川团队研究表明，CARD8的T60变体，而不是典型的T48亚型，通过直接与受体分子NLRP1相互作用并抑制NLRP1炎症小体组装，负调节NLRP1炎症小体激活。此外，研究结果也表明，ASC在ASC是不可或缺的NLRP1炎症小体、ASC是可有可无的mNLRP1b炎症小体和ASC是非必要的CARD8炎症小体三种类型的炎症小体中的不同偏好主要是由CARD结构域而非UPA亚结构域导致的。基于系统的定点突变和结构分析，作者发现NLRP1炎症小体的信号转导依赖于其CARD结构域的多个相互作用表面。最后，作者的研究结果部分解释了NLRP1的突变如何导致在自身炎症性疾病中其持续性激活的机制。

图一：NLRP1和CARD8炎症小体的调控和激活模型。全长NLRP1与CARD8相互作用，以保持静息细胞中NLRP1和CARD8的抑制状态。NLRP1的致病突变减弱了NLRP1和CARD8的相互作用并使得CARD8失去对NLRP1的抑制作用。然后NLRP1和CARD8的N-末端被蛋白酶体降解导致释放其具有活性C末端片段（UPA-CARD结构域），并通过其CARD结构域的多个分子表面招募CASP1，从而组装不同的炎症小体。

研究意义：该研究不仅揭示了CARD8如何下调NLRP1炎性小体的激活，而且为含CARD的炎性小体内的组装机制提供了见解。

金腾川教授和周颖研究员为本文共同通讯作者，中国科学技术大学生命科学与医学院博士徐志豪为本文的独立第一作者。

本研究得到了中科院战略先导基金及国家自然基金等项目的支持。

论文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.1047922/full